Alogenuri Alchilici

La sostituzione nucleofila bimolecolare (SN2) è una reazione in cui un nucleofilo attacca un substrato alchilico sostituendo un gruppo uscente (leaving group). È un processo concertato in un unico stadio: l'attacco del nucleofilo e l'espulsione del gruppo uscente avvengono simultaneamente.

Caratteristiche cinetiche: la velocità dipende dalla concentrazione di entrambi i reagenti: $v = k[\text{RX}][\text{Nu}^-]$ (secondo ordine, bimolecolare).

Stereochimica: inversione di Walden. Il nucleofilo attacca dal lato opposto rispetto al gruppo uscente (attacco back-side), provocando l'inversione di configurazione del carbonio stereogenico. È come un ombrello che si apre al vento: la stereochimica si capovolge.

Fattori che influenzano la velocità SN2:

• Substrato (effetto sterico): CH₃X (metile, velocità massima) > 1° > 2° >> 3° (terziario, non reagisce via SN2). I gruppi voluminosi impediscono l'attacco back-side del nucleofilo. Ordine: $\mathrm{CH_3X > RCH_2X > R_2CHX > R_3CX}$.
• Nucleofilo: più è forte e carico negativamente, più veloce. Ordine di nucleofilicità (in solventi polari aprotici): $- \mathrm{S^- > \Gamma > -CN^- > -OH^- > CH_3COO^- > Cl^- > Br^- > H_2O}$.
• Gruppo uscente (leaving group): più è stabile come anione, migliore è. Ordine: $\mathrm{OTs^- > \Gamma > Br^- > Cl^- > F^- >> OH^-}$.
• Solvente: i solventi polari aprotici (acetone, DMSO, DMF, CH₃CN) accelerano SN2 perché non solvatano il nucleofilo. I solventi polari protici (H₂O, ROH) rallentano SN2 per solvatazione del nucleofilo.

Applicazioni reali: l'SN2 è usata per sintetizzare un'ampia varietà di composti: alcoli da alogenuri (con OH⁻), nitrili (con CN⁻, allungamento di catena), eteri (sintesi di Williamson: alcossido + alogenuro alchilico 1°). L'inversione di configurazione è sfruttata in sintesi stereoselettiva.

La sostituzione nucleofila monomolecolare (SN1) avviene in due stadi, con formazione di un carbocatione intermedio:

1. Dissociazione (stadio lento, determinante la velocità): il legame C—X si rompe eteroliticamente, formando un carbocatione R⁺ e l'anione X⁻. La velocità dipende solo dalla concentrazione del substrato: $v = k[\text{RX}]$ (primo ordine).
2. Attacco nucleofilo (stadio veloce): il nucleofilo (spesso il solvente) attacca rapidamente il carbocatione da entrambi i lati, dando una miscela racemica (racemizzazione) se il carbonio è chirale.

Caratteristiche:

• Cinetica: primo ordine, $v = k[\text{RX}]$ (indipendente da [Nu⁻])
• Substrato: 3° > 2° >> 1° ≈ CH₃X (non SN1). La stabilità del carbocatione è cruciale: terziario > secondario >> primario ≈ metile
• Stereochimica: racemizzazione (attacco del nucleofilo da entrambi i lati del carbocatione planare). Se il substrato di partenza è enantiomericamente puro R, si ottiene una miscela R/S
• Riarrangiamenti: il carbocatione intermedio può subire riarrangiamenti (migrazione 1,2 di H o di gruppo alchilico) per formare un carbocatione più stabile, portando a prodotti inaspettati
• Gruppo uscente: stesso ordine SN2: migliore è l'anione, più facile la dissociazione
• Solvente: i solventi polari protici (H₂O, alcoli, acidi) favoriscono SN1 perché stabilizzano il carbocatione
• Nucleofilo: la forza del nucleofilo è poco importante (stadio veloce). Anche nucleofili deboli (H₂O, ROH) reagiscono se il carbocatione è abbastanza stabile

Confronto SN1 vs SN2: SN2 favorito da substrato 1°, nucleofilo forte, solvente aprotico; SN1 favorito da substrato 3°, gruppo uscente buono, solvente protico. Con substrati 2° dipende dalle condizioni.

Applicazioni reali: l'SN1 è coinvolta nelle reazioni di solvolisi (idrolisi di alogenuri terziari con H₂O per formare alcoli). I riarrangiamenti carbocationici sono importanti in sintesi (es. riarrangiamento pinacolico, Wagner-Meerwein) e nella biosintesi di terpeni e steroidi.

Le reazioni di eliminazione competono con la sostituzione e portano alla formazione di alcheni per perdita di HX (deidroalogenazione). Esistono due meccanismi principali:

Eliminazione bimolecolare (E2):

• Processo concertato in un unico stadio: una base forte (es. HO⁻, RO⁻) strappa un protone $\beta$ mentre il gruppo uscente X⁻ si allontana. Il legame $\pi$ C=C si forma simultaneamente.
• Cinetica: $v = k[\text{RX}][\text{B}^-]$ (secondo ordine)
• Stereochimica antiperiplanare: l'H e il gruppo uscente devono essere in posizione anti (180° l'uno dall'altro) per permettere la sovrapposizione orbitale che porta alla formazione del legame $\pi$
• Substrato: 1° < 2° < 3° (l'eliminazione E2 è favorita da alogenuri più sostituiti perché l'alchene formato è più stabile — regola di Saytzev)
• Richiede una base forte e impedimento sterico che blocchi SN2

Eliminazione monomolecolare (E1):

• Due stadi: (1) dissociazione del substrato in carbocatione (uguale a SN1), (2) deprotonazione del carbocatione da parte di una base debole (spesso il solvente).
• Cinetica: $v = k[\text{RX}]$ (primo ordine, indipendente da [B⁻])
• Competizione diretta con SN1: ogni carbocatione può essere attaccato da un nucleofilo (SN1) o perdere un protone (E1). A temperature più alte, E1 è favorita.
• Segue la regola di Saytzev: l'alchene più sostituito (più stabile) è il prodotto principale
• Può dare riarrangiamenti del carbocatione

Regola di Saytzev (Zaitsev): nell'eliminazione, l'alchene più stabile (con il doppio legame più sostituito) è il prodotto principale. Eccezione: con basi stericamente ingombrate (terz-butossido di potassio, t-BuOK) si ha l'eliminazione di Hofmann (prodotto meno sostituito, alchene terminale).

Applicazioni reali: deidroalogenazione di alogenuri alchilici è un metodo comune per preparare alcheni in laboratorio e in industria. La reazione E2 è usata nella sintesi di monomeri (es. cloruro di vinile da dicloroetano).

La competizione tra sostituzione (SN1/SN2) ed eliminazione (E1/E2) è un aspetto centrale della reattività degli alogenuri alchilici. I fattori che determinano il decorso della reazione sono:

1. Struttura del substrato:

• Substrati 1°: SN2 (se il nucleofilo è buono) o E2 (se la base è forte e ingombrante). SN1/E1 non avvengono per 1° (carbocationi troppo instabili).
• Substrati 2°: possono andare SN2, SN1, E2 o E1 a seconda di base, nucleofilo e solvente. La competizione è massima (caso più studiato).
• Substrati 3°: SN2 impossibile (ingombro sterico). Prevalgono E2 (base forte) o SN1/E1 (condizioni neutre/acide).

2. Forza e ingombro della base/nucleofilo:

• Base forte, piccola (HO⁻, CH₃O⁻) → E2 su 3°, SN2 su 1°
• Base forte, ingombrante (t-BuOK) → E2 (eliminazione di Hofmann, prodotto meno sostituito)
• Nucleofilo debole, base debole (H₂O, ROH) → SN1/E1 (condizioni di solvolisi)

3. Temperatura: temperature più elevate favoriscono l'eliminazione (maggiore energia di attivazione, maggior contributo entropico). L'eliminazione produce più molecole (aumento di entropia), quindi è favorita a T alta.

4. Solvente: solventi polari protici favoriscono SN1/E1 (stabilizzano il carbocatione). Solventi polari aprotici favoriscono SN2/E2.

Regola empirica per la previsione: substrato 1° + base forte/nucleofilo forte → SN2; substrato 3° + base forte → E2; substrato 3° + H₂O/ROH → SN1/E1 (solvolisi, miscela). Substrato 2° è il caso intermedio: con base forte (HO⁻) in etanolo → E2 ≥ SN2.

Applicazioni reali: la comprensione della competizione SN/E è cruciale per progettare sintesi efficienti. Per esempio, per ottenere un etere da un alcol (sintesi di Williamson) si usa un alogenuro 1° con alcossido forte: SN2 è favorita e l'eliminazione è minima.