Ammine

Le ammine sono composti organici derivati dall'ammoniaca (NH₃) per sostituzione di uno, due o tre atomi di idrogeno con gruppi alchilici o arilici. Si classificano in:

• Ammine primarie (1°): R—NH₂ (es. metilammina CH₃NH₂)
• Ammine secondarie (2°): R₂NH (es. dimetilammina (CH₃)₂NH)
• Ammine terziarie (3°): R₃N (es. trimetilammina (CH₃)₃N)
• Sali di ammonio quaternario: R₄N⁺ X⁻ (es. cloruro di tetrametilammonio)

Struttura: l'atomo di azoto nelle ammine ha ibridazione sp³, con una coppia solitaria in un orbitale ibrido. La geometria è piramidale trigonale (angoli ≈ 107°, come nell'ammoniaca). A temperatura ambiente, le ammine terziarie con tre sostituenti diversi subiscono un rapido inversione dell'azoto (passaggio attraverso uno stato di transizione planare sp²) che impedisce l'isolamento di enantiomeri.

Ammine aromatiche: l'esempio principale è l'anilina (C₆H₅NH₂). Nell'anilina, la coppia solitaria dell'azoto è in parziale coniugazione con l'anello benzenico (risonanza), rendendola meno basica e meno nucleofila delle ammine alifatiche.

Applicazioni reali: le ammine sono presenti in molti farmaci (antidepressivi, antistaminici, anestetici locali), coloranti (azoici), e sono i mattoni degli amminoacidi e delle proteine. La trimetilammina è responsabile dell'odore di pesce in decomposizione.

Le ammine sono basi di Brønsted: la coppia solitaria dell'azoto accetta un protone formando uno ione ammonio quaternario. $$\mathrm{RNH_2 + H_2O \rightleftharpoons RNH_3^+ + OH^-}$$ Il pKₐ della base coniugata (RNH₃⁺) misura la basicità: più alto è il pKₐ, più forte è la base.

Ordine di basicità in acqua (ammine alifatiche): $$\mathrm{(CH_3)_2NH > CH_3NH_2 > (CH_3)_3N > NH_3}$$ (2° > 1° > 3° > NH₃)

L'ordine può sorprendere: ci si aspetterebbe 3° > 2° > 1° per l'effetto induttivo (+I) dei gruppi alchilici. In acqua, la basicità è determinata da due fattori:

• Effetto induttivo (+I): i gruppi alchilici donano elettroni all'azoto, aumentando la densità elettronica sulla coppia solitaria e quindi la basicità. Ordine atteso: 3° > 2° > 1°.
• Solvatazione: lo ione ammonio RNH₃⁺ è stabilizzato da legami a idrogeno con l'acqua. Più H sono legati all'N⁺, maggiore è la solvatazione. 1° (3 H) è meglio solvatato di 2° (2 H) e 3° (1 H).
• Effetto sterico: i gruppi voluminosi impediscono l'approccio del solvente allo ione ammonio, riducendo la solvatazione.

Il risultato netto in acqua: 2° ≈ 1° > 3°. In fase gassosa (senza solvente), l'ordine è 3° > 2° > 1°.

Anilina e ammine aromatiche: sono molto meno basiche delle ammine alifatiche (pKₐ dell'anilina = 4.6, pKₐ di CH₃NH₂ = 10.6). La coppia solitaria dell'azoto è delocalizzata per risonanza nell'anello aromatico, riducendo la disponibilità per la protonazione.

Applicazioni reali: la diversa basicità viene sfruttata nella separazione di miscele di ammine (estrazione acido-base) e nella progettazione di farmaci: molti farmaci agiscono come basi deboli che vengono protonate nello stomaco acido e assorbite nell'intestino.

Le principali metodiche sintetiche per le ammine sono:

1. Riduzione di nitrocomposti aromatici: $$\mathrm{Ar-NO_2 \xrightarrow{Sn/HCl} Ar-NH_2}$$ I nitrocomposti aromatici (ottenuti per nitrazione SEAr) vengono ridotti ad aniline con Sn/HCl, Fe/HCl, o H₂/Pd-C. È il metodo più comune per preparare ammine aromatiche.

2. Alchilazione dell'ammoniaca (reazione di Hofmann): $$\mathrm{NH_3 + R-X \to R-NH_3^+ X^- \xrightarrow{base} R-NH_2}$$ Reazione SN2: l'ammoniaca (nucleofilo) attacca l'alogenuro alchilico. Problema: l'ammina primaria prodotta è più nucleofila dell'ammoniaca e reagisce ulteriormente, dando miscele di ammine 1°, 2°, 3° e sali quaternari. Per limitare la polialchilazione si usa un grande eccesso di NH₃.

3. Riduzione di nitrili e ammidi:

• R—C≡N + LiAlH₄ (o H₂/Pd) → R—CH₂—NH₂ (ammina primaria, allungamento di catena di 1 C)
• RCONH₂ + LiAlH₄ → R—CH₂—NH₂ (ammina primaria)
• RCONR'R'' + LiAlH₄ → R—CH₂—NR'R'' (ammine 2° o 3°)

4. Riduzione ammonolitica di alogenuri (Gabriel): La sintesi di Gabriel usa il sale di potassio della ftalimmide per dare ammine primarie pure senza polialchilazione. La ftalimmide è un'immide acida (pKₐ ≈ 8.3) deprotonata da KOH. L'anione ftalimmidico (nucleofilo) reagisce con R—X via SN2. L'idrazina (NH₂NH₂) libera l'ammina primaria per sostituzione nucleofila acilica.

Applicazioni reali: la riduzione di nitrocomposti è il metodo industriale per produrre anilina (oltre 4 milioni di tonnellate/anno), intermedio per coloranti, polimeri (poliuretani) e farmaci. La sintesi di Gabriel è usata per preparare amminoacidi in laboratorio.

I sali di diazonio (Ar—N≡N⁺ X⁻) sono composti aromatici estremamente versatili in sintesi organica. Si preparano per diazotazione di ammine aromatiche primarie: $$\mathrm{Ar-NH_2 + NaNO_2 + 2HCl \xrightarrow{0-5^\circ C} Ar-N\equiv N^+ Cl^- + NaCl + 2H_2O}$$ La reazione deve essere condotta a 0–5°C perché i sali di diazonio sono instabili a temperatura superiore (si decompongono liberando N₂). Il meccanismo prevede la formazione dell'acido nitroso (HNO₂) da NaNO₂ + HCl, che nitrosa l'ammina.

Reazioni di sostituzione (con perdita di N₂):

• Idrolisi: ArN₂⁺ + H₂O (Δ) → Ar—OH + N₂ + H₊ (fenoli)
• Sostituzione con alogeni (Sandmeyer): CuCl → ArCl, CuBr → ArBr, CuCN → ArCN (nitrili aromatici, poi idrolizzabili ad acidi)
• Sostituzione con KI: ArN₂⁺ + I⁻ → Ar—I + N₂ (ioduri aromatici, difficili da ottenere altrimenti)
• Sostituzione con HBF₄ (Schiemann): ArN₂⁺ BF₄⁻ (Δ) → Ar—F + N₂ + BF₃ (fluoruri aromatici)
• Sostituzione con H₃PO₂ (acido ipofosforoso): ArN₂⁺ + H₃PO₂ → Ar—H + N₂ + H₃PO₃ (deamminazione riduttiva)

Reazioni di copulazione (senza perdita di N₂): Il sale di diazonio agisce da elettrofilo debole e reagisce con fenoli (ArOH) o ammine aromatiche (ArNR₂) in posizione para (o orto se para è occupata), formando coloranti azoici: $$\mathrm{Ar-N\equiv N^+ + Ar'-H \to Ar-N=N-Ar' + H^+}$$ Il prodotto ha il gruppo azo (—N=N—) che coniuga i due anelli aromatici, estendendo la delocalizzazione elettronica e assorbendo luce visibile (da qui i colori brillanti).

Applicazioni reali: i coloranti azoici costituiscono oltre il 60% della produzione mondiale di coloranti (rosso metile, arancio di metile, giallo burro). L'arancio di metile è anche un indicatore di pH (viraggio a pH 3.1–4.4). La reazione di Sandmeyer permette di introdurre alogeni in posizioni specifiche dell'anello aromatico non accessibili via SEAr diretta.

Le ammine sono intermedi chiave in molte sintesi, grazie alla loro nucleofilia, basicità e alla possibilità di trasformarle.

Protezione delle ammine:

• Il gruppo —NH₂ è molto reattivo (nucleofilo). Per "proteggerlo" durante reazioni su altri gruppi lo si converte in ammide (acetilazione: R—NHCOCH₃) o in carbammato (Boc₂O → R—NH—Boc).
• La deprotezione avviene per idrolisi acida (Boc → HCl/CH₂Cl₂; Fmoc → base debole).

Trasformazione in altri gruppi:

• Ammine primarie → isocianati (R—N=C=O) che reagiscono con alcoli → uretani (poliuretani).
• Ammine secondarie → nitrosammine (R₂N—NO), composti cancerogeni formati con i nitriti.
• Riarrangiamento di Hofmann: un'ammide trattata con Br₂/NaOH → ammina primaria con perdita di CO₂.
• Eliminazione di Hofmann: R₄N⁺OH⁻ (Δ) → alchene meno sostituito (regola di Hofmann, opposta a Zaitsev).

Ammine in biologia:

• Gli amminoacidi contengono il gruppo —NH₂ (o NH₃⁺).
• Le basi azotate del DNA (adenina, guanina, citosina) sono ammine eterocicliche.
• Dopamina, serotonina, adrenalina sono ammine biogene.
• Gli alcaloidi (morfina, chinino, stricnina) contengono azoti amminici.

Applicazioni reali: i poliuretani si usano in schiume (materassi, isolanti), elastomeri, rivestimenti. I carbammati sono pesticidi (carbaryl). Il nylon (poliammide) è un polimero di condensazione di ammine e acidi.